Branched-chain amino acids in health and disease: metabolism, alterations in blood plasma, and as supplements (pdf original)
Holeček M
Nutr Metab (Lond). 2018 May 3;15:33. doi: 10.1186/s12986-018-0271-1
Introducción
Los aminoácidos ramificados (BCAAs), valina, leucina e isoleucina son aminoácidos esenciales que son estudiados en numerosos desórdenes y enfermedades. La suplementación con BCAAs ha sido motivo de estudio por su creencia de promocionar patrones anabólicos y prevenir o tratar la fatiga durante el ejercicio, enfermedades hepáticas y estimular la producción de insulina. Sin embargo, no hay consenso de su utilización como suplementos nutricionales.
La intención de esta revisión es: a) revisar los principales patrones metabólicos y supuestos efectos de los BCAAs; b) evaluar las causas de alteraciones metabólicas y los niveles de BCAA en condiciones saludables y patológicas; c) proporcionar una visión actual de su uso como suplementos nutricionales
Metabolismo de los BCAAs
BCAA catabolism
El paso inicial de la catabolización de los BCAAs no se produce en el hígado debido a una baja actividad hepática de la aminotransferasa de cadena ramificada (BCAT). Por tanto, los BCAAs incrementan rápidamente en el sistema de circulación tras una ingesta proteica y son disponibles en los tejidos extrahepáticos que proporciona una ventaja sobre los músculos y el cerebro.
El lugar inicial de la catabolización de los BCAAs es el músculo esquelético, debido a la alta actividad de BCAT, que finalmente, tras varios procesos complejos de transferencia reversibles, glutamina (GLN), alanina (ALA) y ceto-ácidos de cadena ramificada (BCKA) son liberados a la sangre.
La segunda encima importante en el proceso de la catabolización de los BCAA es a-Keto acid dehydrogenase (BCKD), es una encima situada en la membrana mitocondrial que cataliza la descarboxilación de manera irreversible. La BCKD es regulada por el mecanismo de fosforilación-desfosforilación. La fosforilación mediada por una kinasa específica resulta en inactivación, por el contrario, la desfosforilación por una específica fosfatasa activa la enzima. Cambios en la actividad de la kinasa pueden jugar un importante rol. La actividad de BCKD es mayor en el hígado, intermedia en los riñones y corazón, baja en los músculos, tejido adiposo y cerebro. Citoquinas, hormonas, nutrientes y varios metabolitos pueden influenciar y afectar la actividad y el estado de la enzima. Una elevación remarcable de BCKD, induce endotoxinas o necrosis (TNF-a).
Teniendo en cuenta el peso individual de los tejidos, el músculo esquelético representa hasta un 40% del peso total de un sujeto, lo cual debe contribuir sustancialmente en utilización de BCAAs. Así, el músculo y el hígado juegan un papel importante en el control de la degradación de los BCAAs. Más allá de la reacción de BCKD, el metabolismo de los BCAAs se divide en caminos y patrones diferentes.
Aminación de BCKA y el ciclo interorganismo de los BCAAs y BCKA
Como la reacción de BCAT es reversible y equilibrada, su dirección debe responder a cambios en las concentraciones de BCAA y BCKA, así como en la disponibilidad de donantes y aceptores de nitrógeno. La mayoría del consumo de los BCAAs y la liberación de BCKA ocurren en los músculos, mientras la aminación de BCKA a los BCAAs puede ocurrir en otros tejidos, notablemente en el hígado, riñones y enterocitos. Las principales fuentes de nitrógeno para aminación de NCKA son GLN, glutamato y ALA.
Los estudios demuestran que la síntesis de BCAAs por BCKA es activada en vatios desórdenes musculares como los traumas o las operaciones, donde los músculos liberan altas cantidades de GLN y ALA a la sangre. La aminación de BCKA puede tener un rol del incremento de los tres BCAAs en plasma sanguíneo durante periodos breves de hambruna, que son caracterizados por una acelerada liberación de ALA, GLN y BCKA desde los músculos y la gluconeogénesis activada en el hígado.
Los hallazgos encontrados indican la existencia de un ciclo interorganismo que atenúa la pérdida de los BCAAs esenciales en varias situaciones fisiológicas y patológicas.
Funciones de los BCAAs
Los BCAAs sirven como sustratos para la síntesis de proteína o producción de energía y desarrollan importantes funciones metabólicas y de señalización, particularmente, vía activación del patrón de señalización de mTOR. Los roles de BCAAs deberían ser considerados para su uso como suplementos nutricionales.
Efectos en el metabolismo de las proteínas
Los BCAAs no solo sirven como sustratos para la síntesis de proteínas, también ejercen un efecto estimulador sobre la síntesis de proteínas y un efecto inhibitorio sobre la proteólisis. Los efectos son realizados por los mismos BCAAs, especialmente por la leucina, y sus metabolitos. La leucina estimula la síntesis de proteína a través del patrón de señalización de mTOR y la fosforilación de la traducción de factores de iniciación y proteínas ribosómicas. El rol del efecto anabólico de la leucina juga también un efecto estimulante sobre la secreción de insulina. El efecto inhibitorio de los BCAAs sobre la proteólisis es mediado principalmente por la BCKA y HMB. El HMB inhibe la actividad de la vía proteolítica ubiquitina-proteasoma y ejerce efectos beneficiosos sobre el músculo en condiciones de salud y patológicas.
Efectos sobre neurotransmisores
Los BCAAs son transportados al cerebro por la tirosina, triptófano, etc. (AAA), y la competición entre BCAAs y AAAs puede influenciar la síntesis de algunos neurotransmisores, notablemente la dopamina, la norepinefrina y la serotonina. La elevación de BCAAs en plasma sanguíneo puede influenciar los neurotransmisores y tener efecto en el comportamiento y la función cerebral.
Se cree que la suplementación con BCAAs atenúa la producción de la serotonina, que es responsable de la fatiga durante el ejercicio. Además, los estudios han mostrados que la leucina inhibe el nivel de apetito y el tejido adiposo.
Efectos en el metabolismo de la glucosa
Hay asociaciones entre los BCAAs y los niveles de glucosa en sangre. El hecho de que los BCAAs regulen los transportadores de la glucosa y active la secreción de insulina ha sido ampliamente demostrado. Sin embargo, la excesiva ingesta de aminoácidos puede lidiar a una inhibición de la señalización de la insulina. Recientes estudios sugieren efectos diferenciales de cada BCAAs sobre la utilización de la glucosa e inducir resistencia a la insulina a través de la activación de mTOR.
Efectos mediados por ALA y GLN
El ratio de degradación de los BCAAs en el músculo esquelético es altamente responsable de su disponibilidad. Las consecuencias de este fenómeno son los efectos primarios del consumo de una dieta rica en BCAAs, que activa su catabolismo y aumentan los niveles de BCKAs, ALA y GLN en la circulación periférica. Por tanto, los efectos de la suplementación con BCAAs son mediados por ALA y GLN. ALA es el principal aminoácido gluconeogénico, y la disponibilidad de GLN es esencial para el sistema inmune, el mantenimiento del equilibrio ácido-base, la expresión de choque térmico y la producción de glutatión.
Otros efectos
Nuevas funciones son asignadas a los BCAAs, incluyendo beneficios para la salud mamaria, la calidad de la leche, el desarrollo intestinal, la respuesta inmune, la biogénesis mitocondrial y el estrés oxidativo.
Efectos de la hambruna y dietas con diferentes contenidos de proteínas sobre el metabolismo y los niveles de BCAAs
El metabolismo de los BCAAs es muy sensible a cambios en la cantidad y la composición de la comida, que puede desembocar en efectos beneficiosos o enfermedades para el estado de salud.
Hambruna
Un periodo breve de hambruna incrementa las concentraciones de BCAAs en sangre. En humanos, el incremento es evidente en el día, y alcanza el pico máximo en el segundo o tercer día.
El incremento en la proteólisis y la reducción de la síntesis de proteína en los músculos en periodos de hambruna puede explicar la mejora de la disponibilidad de BCAAs por los músculos. En esta condición, los BCAAs en los músculos actúan como fuente de nitrógeno para la síntesis de ALA y GLN, que son liberados en sangre y usados en los tejidos viscerales, especialmente como sustratos gluconeogénicos. Incrementos en la actividad de BCAT en periodos de hambruna ha sido ampliamente reportada.
ALA, GLN, y BCKAs generados en la reacción BCAT son liberados a la circulación y su concentración en sangre se incrementa. Esto puede suponer que una porción de nitrógeno liberado en el catabolismo de GLN y ALA en tejidos viscerales y especialmente en el ciclo de la urea es usado for aminación de BCKAs. El incremento de los BCAAs puede jugar un importante rol también en la reducción de su consumo en sangre debido a una disminución de los niveles de insulina.
La hambruna prolongada reduce los niveles de concentración de BCAAs a niveles basales y gradualmente incrementa la actividad del complejo BCKD. Un marcado incremento de la actividad de BCKD en músculos y corazón ocurre en una fase terminal de estado de hambruna, donde los aminoácidos reemplazan a los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos como sustrato energético predominante.
Efectos de una dieta baja en proteínas
Una dieta adecuada en contenido calórico pero carente de proteínas, reduce los niveles de concentración de BCAAs en plasma por debajo de los niveles basales. Se cree que los principales factores en el detrimento de los BCAAs en la privación de proteínas son la ausencia de aminoácidos exógenos, así como una reducción de la proteína muscular.
Así, suplementación con BCAAs o BCKAs debe ser recomendada cuando una dieta baja en proteínas es prescrita a pacientes con daño renal crónico o desórdenes en el ciclo de la urea.
Efectos de una dieta alta en proteínas
Un incremento en la ingesta de proteínas puede aumentar la síntesis de proteínas, disminuir la degradación de proteínas, reducir la acumulación de grasa e incrementar la masa libre de grasa. Por tanto, la suplementación con proteínas es recomendada para aumentar la masa muscular, prevenir la pérdida de masa muscular en diversas enfermedades, y reducir el nivel de grasa en el tratamiento de la obesidad.
Altas concentraciones de BCAAs y urea son encontradas en músculos y sangre después de una ingesta proteínica, así como en sujetos con una dieta alta en proteínas. En contraste con el incremento de los niveles de BCAAs, los incrementos en las concentraciones arteriales de otros aminoácidos son pequeños o insignificantes.
La principal causa de un incremento específico de BCAAs es la distribución enzimática que controla la catabolización de los BCAAs. Si bien la completa oxidación de muchos aminoácidos ocurre en el hígado, la catabolización inicial de los BCAAs es en el músculo.
Desórdenes observados con un detrimento de los niveles de BCAAs
Los estudios han mostrado que las deficiencias de BCAAs influyen sobre la traducción de mRNA, crecimiento deteriorado y perdida de proteínas. Así, deficiencias en BCAAs también influyen sobre neurotransmisores y finalmente en la función cerebral. Por tanto, la suplementación con BCAAs es racional en desórdenes y enfermedades como la cirrosis, urea y la insuficiencia renal crónica.
Cirrosis
Un detrimento en los BCAAs y un incremento de los AAAs son alteraciones características en la sangre de los sujeros con cirrosis hepática. El detrimento de los BCAAs es debido a su rápido consumo para formar glutamato, así el incremento de los AAAs es debido al detrimento de la habilidad de un hígado enfermo de metabolizar aminoácidos. Los niveles de BCAAs no se reducen en un hígado dañado en su estado agudo, debido a una falta de aminoácidos de hepatocitos muertos en el sistema circulatorio.
Efectos de la suplementación con BCAAs
Los BCAAs son recomendados para aminorar los síntomas y disminuir el ratio de BCAAs a AAAs.
Otros beneficios potenciales también incluyen efectos positivos sobre la detoxificación de amonio en músculos, la regeneración del hígado, la síntesis de albumina, la función hepática e inmune, el metabolismo de la glucosa, y la fatiga mental y física. Desafortunadamente, los resultados clínicos no han proporcionado suficiente evidencia sobre los efectos beneficiosos de la suplementación con BCAAs.
Desorden del ciclo de la urea (UCD)
Los desórdenes en el ciclo de la urea son heredados de defectos enzimáticos en el patrón de la detoxificación del amonio en el hígado, desembocando en bajos niveles de urea y altos niveles de amonio en sangre. Los desórdenes se caracterizan por convulsiones, coma y muerte en el periodo neonatal o severos problemas neurológicos.
Además de las alteraciones en los niveles de amonio y urea, se halla un incremento en GLN y un descenso de los niveles de BCAAs, produciéndose una descompensación metabólica.
El manejo de UCD es alcanzado con una restricción proteica en la dieta y el uso de complejos que remueven el nitrógeno. Sin embargo, los resultados no parecen ser muy efectivos.
Efectos de la suplementación con BCAAs
Unos bajos niveles de BCAAs con UCD, indican que el uso de BCAAs podrían ser usados como terapia. Sin embargo, estos resultados no parecen ser muy efectivos.
Daño renal crónico (CRF)
Muchos estudios en los patrones de aminoácidos en CRF mostraron detrimentos en los niveles de BCAAs y BCKA en plasma sanguíneo, así como una reducción en las concentraciones de valina en los músculos. Los trastornos son causados por múltiples factores.
La acidosis metabólica es responsable de acelerar la proteólisis y mejorar la actividad de BCKD en músculos e hígado. Incrementos más significativos en la proteólisis y la oxidación de leucina fueron reportados.
Efectos de la suplementación con BCAAs
Los BCAAs y BCKAs son suministrados a pacientes con CRF con otros aminoácidos esenciales para disminuir la ingesta proteica lo máximo posible, con el fin de mantener un balance proteico y evitar los efectos de deterioro en los niveles de urea.
Desórdenes observados con un incremento de los niveles de BCAAs
Diabetes tipo I
Unos altos niveles de BCAAs fueron hallados en sujetos con defectos en la secreción de insulina. Además, hay un gran incremento en los niveles de aminoácidos gluconeogénicos, especialmente ALA.
Existen ciertas similitudes en la patología de la diabetes y la hambruna a corto plazo sobre los incrementos de los BCAAs. Sin embargo, en la diabetes, los cambios son asociados con marcados incrementos en la proteólisis y la actividad de BCKD en los músculos. Así, los BCAAs son normalizados después de la ingesta en individuos que han pasado por un periodo de hambruna. Por el contrario, la acumulación de BVAAs y la disminución de la repleción de nitrógeno permanece en sujetos con diabetes tipo I.
Obesidad y diabetes tipo II
Las concentraciones de BCAAs en plasma son elevados frecuentemente en obesidad y diabetes tipo II. Los mecanismos responsables del incremento de los BCAAs en estos estados de resistencia a la insulina no están claros.
Los estudios muestran que los niveles de BCAAs en la obesidad correlacionan con la resistencia a la insulina y son un predictor sensible de diabetes en el futuro. Además, altos niveles de BCAAs interfieren con la oxidación de los ácidos grasos en los músculos, lidiando con una acumulación de acylcarnitinas y resistencia a la insulina.
Suplementación con BCAAs
Los resultados con suplementación de BCAAs no son claros y más investigaciones en animales y humanos han de ser llevadas a cabo.
Enfermedad de la orina del jarabe de arce (MSUD)
El MSUD es un desorden recesivo causado por una severa deficiencia en la actividad de BCKD. Los tres BCAAs y sus correspondientes BCKAs son elevados en sangre, tejidos y orina. Estos síntomas son relacionados con severos síntomas neurológicos.
Suplementación con BCAAs
La administración de BCAAs a sujetos con MSUD es inapropiado. Así, ciertas investigaciones han mostrado sus efectos negativos. El tratamiento de MSUD es basado en la restricción proteica y las fórmulas sintéticas con un contenido de BCAAs reducido.
Condiciones con una mejora del catabolismo de los BCAAs y alteraciones en los niveles de BCAAs inconsistentes
Ejercicio
El ejercicio físico es asociado a una mejora en la oxidación de BCAAs y una liberación de GLN desde los músculos. La evidencia sugiere que BCKD es activada por la defosforilación mediada por la caída de los niveles de ATP dentro de los músculos, durante el ejercicio. El entrenamiento incrementa la expresión de mRNA de esta enzima. Los niveles de BCAAs en plasma no cambian después del ejercicio.
Efectos de la suplementación con BCAAs
Los BCAAs son reconocidos como suplementos para atletas con un gran número de beneficios, notablemente sobre la síntesis de proteína muscular, la recuperación de la fatiga y el daño muscular inducido por el ejercicio. Sin embargo, no está clara la efectividad de la administración de BCAAs en el ejercicio. Consecuentemente, más investigaciones son necesarias.
Estados hipermetabólicos acompañados con un síndrome de respuesta inflamatoria sistemática (SIRS)
Hay varios estados hipermetabólicos (sepsis, quemaduras, trauma, cáncer, etc.) donde las alteraciones de los niveles de BCAAs no son consistentes. EL SIRS es caracterizado por un rango de anormalidades neuro-humorales, incluyendo el aumento de la producción de citoquinas, activación de sistema nervioso simpático y producción de cortisol. Eventos que causan alteraciones severas en el metabolismo, incluyendo resistencia a la insulina, aumento de la degradación de proteína y finalmente, disminución de la masa corporal. Si éste persiste, puede desembocar en muerte.
En esta situación, los BCAAs actúan como sustrato de energía significativo para los músculos. El incremento de la oxidación de BCAAs es acompañado con un incremento en la síntesis de GLN, que es liberado desde los músculos y utilizado preferiblemente por el sistema inmune.
Las alteraciones en los niveles de BCAAs son inconsistentes con este síndrome.
Suplementación de BCAAs en quemaduras, traumas y sepsis
Los beneficios de los BCAAs pueden también ser relacionados a su rol de precursor de GLN, que es un factor clave en mantener la función inmune del intestino, y tiene una influencia favorable en el balance proteico.
La baja efectividad de los BCAAs en estos desórdenes, pueden ser relacionados a la resistencia de insulina y alteraciones metabólicas asociadas con la inflamación.
Suplementación de BCAAs en cáncer
A diferencia de otros estados, la pérdida de masa muscular y la movilización de aminoácidos desde los músculos en sujetos con cáncer, pueden ser conducidos por la secreción de diferentes mediadores de tumores derivados. Altos ratios de oxidación de BCAAs en músculos de sujetos con cáncer han sido mostrados. La evidencia demuestra que los BCAAs son nutrientes esenciales para el crecimiento del cáncer y son usados como fuente de energía por los tumores.
Los hallazgos de los ensayos clínicos que examinan los efectos del apoyo nutricional de BCAAs en pacientes con cáncer son inconsistentes. Sin embargo, con la presencia del tumor, se prevé que los BCAAs promoverían el crecimiento del tumor.
Conclusiones
Las alteraciones en el metabolismo de los BCAAs son comunes en un gran número de estados de enfermedad, los BCAAs tienen un gran potencial terapéutico debido a sus efectos anabólicos proteicos. Sin embargo, controversias sobre el uso de los BCAAs en práctica clínica aún existen, y estudios cuidadosos son necesarios para conocer con exactitud la efectividad de los BCAAs.
